Tumorig¨¦n¨¨se testiculaire du Complexe de Carney : Identification de nouveaux circuits de prolif¨¦ration

R¨¦sum¨¦

Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome multi-tumoral touchant de nombreuses glandes endocrines (hypophyse, thyro?de, surr¨¦nales, gonades¡­) avec des impacts g¨¦n¨¦raux sur la sant¨¦, tr¨¨s invalidants car associ¨¦s ¨¤ de multiples exc¨¨s hormonaux. Cette maladie rare, h¨¦r¨¦ditaire est caus¨¦e par des mutations du g¨¨ne suppresseur de tumeur PRKAR1A, responsable ¨¤ la fois de la transformation tumorale et de l¡¯activit¨¦ excessive de ces glandes. Cependant, les m¨¦canismes permettant d¡¯expliquer cette dichotomie d¡¯effets ne sont pas compris. Nous nous sommes focalis¨¦s sur la manifestation testiculaire de ce syndrome car elle est l¡¯une des l¨¦sions les plus fr¨¦quentes chez les hommes atteints du CNC. La prise en charge actuelle consiste en la r¨¦section de la tumeur primaire en raison de l'effet limit¨¦ des traitements de chimioth¨¦rapie et de radioth¨¦rapie. En collaboration avec des ¨¦quipes de cliniciens fran?ais et am¨¦ricains, notre ¨¦quipe a explor¨¦ les m¨¦canismes physiopathologiques de ces tumeurs testiculaires gr?ce au d¨¦veloppement de plusieurs mod¨¨les de souris reproduisant l¡¯anomalie g¨¦n¨¦tique rencontr¨¦es chez les patients mais ici cantonn¨¦e au testicule sans atteintes des autres organes. La mutation du g¨¨ne Prkar1a (¨¦quivalent murin de PRKAR1A) a ¨¦t¨¦ cibl¨¦e successivement ou en combinaison dans les diff¨¦rents types cellulaires somatiques composant le testicule (cellules de Sertoli et cellules interstitielles) de mani¨¨re ¨¤ identifier les dysfonctionnements et ¨¤ les hi¨¦rarchiser.

L¡¯¨¦tude montre que, la mutation de Prkar1a induit une activit¨¦ d¨¦brid¨¦e de la Prot¨¦ine Kinase AMPc d¨¦pendante qui :- 1) alt¨¨re les fonctions structurales, paracrines et m¨¦taboliques des cellules de Sertoli n¨¦cessaires au maintien des cellules germinales et entrainant leur perte et -2) induit un signal oncog¨¦nique port¨¦ par le facteur WNT4, directement responsable de la formation des tumeurs testiculaires. Ces circuits identifi¨¦s gr?ce ¨¤ la flexibilit¨¦ des mod¨¨les animaux ont pu ¨ºtre alors confirm¨¦s par des examens des biopsies testiculaires humaines o¨´ le signal WNT4 se r¨¦v¨¨le ¨ºtre une ¨¦tape limitante pour la formation des l¨¦sions intra-tubulaires et l'expansion tumorale testiculaires chez les patients atteints du CNC.
 

L¨¦gende : M¨¦canismes de la pathogen¨¨se testiculaire du complexe de Carney :Les mutations du g¨¨ne PrKAR1A dans les cellules de Sertoli des souris et des patients CNC entrainent une activit¨¦ PKA aberrante affectant les fonctions Sertoliennes et alt¨¨rent ainsi le maintien des cellules germinales dans les tubes s¨¦minif¨¨res. Lorsque la mutation est pr¨¦sente ¨¤ la fois dans les cellules de Sertoli et les cellules interstitielles, l¡¯activit¨¦ PKA accrue d¨¦clenche une production de diff¨¦rents signaux prolif¨¦ratifs, contribuant ¨¤ la formation d¡¯une tumeur stromale. La suppression du g¨¨ne codant le facteur WNT4, dans le mod¨¨le de souris CNC emp¨ºche la formation de la tumeur et r¨¦duit la perte des cellules germinales.(?A.M. Lefran?ois-Martinez).